AFSSAPS : Agence française de sécurité sanitaire des produits de santé

Les principes de bonnes pratiques de laboratoire (BPL) constituent un mode d’organisation couvrant l’ensemble des aspects organisationnels et opérationnels liés à la réalisation des essais de sécurité non cliniques sur les produits chimiques. Ils ont pour but de garantir la qualité, la reproductibilité et l’intégrité des données générées à des fins réglementaires, afin que celles-ci puissent être reconnues au niveau international sans qu’il soit nécessaire de reproduire les études.

Les principes de BPL

Ils ont été initialement élaborés en 1978 par un groupe d’experts de l' OCDE, sur la base de la réglementation des BPL publiée en 1976 par la Food and Drug Administration (FDA, USA). Leur application aux données issues des essais sur les produits chimiques a été recommandée aux Etats membres de l’OCDE en 1981. Ces principes ont par la suite été réexaminés, et leur version modifiée a été adoptée par le Conseil de l’OCDE en 1997 [C(97)186/Final] .
Pour la Communauté européenne, les principes de BPL sont définis par la directive 2004/10/CE, concernant « le rapprochement des dispositions législatives, réglementaires et administratives relatives à l’application des principes de BPL et au contrôle de leur application pour les essais sur les substances chimiques ».

Ces principes ont été transposés en droit français, pour le médicament à usage humain par l’arrêté du 14 mars 2000 (13/04/2007)  (929 ko) et pour les produits cosmétiques par l'arrêté du 10 août 2004 pris en application notamment des articles L.5121-7 et L.5311-1 du code de la santé publique.

Vérification de la conformité aux bonnes pratiques de laboratoire

La reconnaissance des études BPL réalisées dans un Etat donné est assurée par la mise en place de programmes nationaux de vérification des études et d’inspection des laboratoires d’essai, ci-après dénommés installations d’essai.
Ces règles ont initialement été définies dans le cadre du groupe sur les BPL de l’OCDE.
En Europe, l’inspection et la vérification des bonnes pratiques de laboratoire fait l’objet de la directive 2004/9/CE.

Autorités compétentes en France

Trois autorités réglementaires sont en charge de la vérification de la conformité des études BPL et des installations où elles sont réalisées, en fonction de la nature du produit chimique évalué.
Dans le domaine des essais de sécurité non cliniques réalisés sur les médicaments à usage humain et sur les produits cosmétiques, l’autorité compétente est l’Afssaps. Les règles de l’évaluation du degré de conformité aux principes des bonnes pratiques de laboratoire sont définies respectivement par l’arrêté du 19 novembre 2004 et la décision du 15 novembre 2006 évoqués précédemment.

Concernant les produits à usage vétérinaire et les additifs alimentaires, l’évaluation de la conformité des essais est de la compétence de l’Agence française de sécurité sanitaire des aliments (Afssa, arrêté du 28 janvier 2005 pris en application notamment de l’article L.5141-5 du code de la santé publique).

Pour les autres produits chimiques, l’évaluation est de la compétence du groupement interministériel des produits chimiques (GIPC), (décret 2006-1523 du 4 décembre 2006 pris en application notamment de la loi n°77-771 du 12 juillet 1977).

La conformité aux principes des BPL des installations d’essai et des études qu’elles réalisent est garantie par des inspections menées par les autorités compétentes. Ces inspections sont réalisées de façon régulière, en principe tous les deux ans.

Processus d’inspection par étape

Instruction du dossier

L’installation communique à la direction de l’inspection et des établissements l’ensemble des informations relatives à ses activités dans le domaine réglementaire (type d’essai de sécurité, nature des produits, système d’essai).

Notification d’inspection

Si les activités de l’installation d’essai sont effectivement du domaine de compétence de l’Afssaps, une inspection est notifiée par le directeur général de l’Afssaps, par courrier précisant la date d’inspection prévue. Il s’accompagne d’un dossier "d’état des lieux" (24/12/2006)  (431 ko) à compléter, qui comprend l’ensemble des informations nécessaires à la préparation de l’inspection. Ce dossier est adressé à l’Afssaps dans un délai raisonnable permettant de préparer l’inspection.

Inspection sur site

L’ensemble des activités de l’installation d’essai en relation avec les principes de BPL est évalué au cours de l’inspection, sur la base, notamment, de l’examen d’une ou plusieurs études achevées.

Rapport d’inspection

Un rapport préliminaire est émis dans un délai de deux mois à la suite de l’inspection, et reprend l’ensemble des observations des inspecteurs. Ces observations sont classées en critiques, majeures et mineures selon leur impact sur la qualité et la fiabilité des données. Il s’agit d’un processus contradictoire : à la réception du rapport, l’installation d’essai dispose d’un délai de 15 jours pour répondre aux remarques des inspecteurs.

Classement de l’installation d’essai

Les inspecteurs émettent leurs conclusions sur les réponses de l’installation d’essai ainsi qu’une proposition de classement. La décision finale est prise par le directeur général de l’Afssaps.

Classement des installations

Trois degrés de conformité sont possibles :

• A : L’installation d’essai est considérée conforme aux principes des BPL
• B : L’installation présente une conformité partielle avec des déviations mineures ne remettant pas en cause la fiabilité des études
• C : L’installation n’est pas conforme aux principes des BPL

Un certificat de conformité aux BPL précisant le degré de conformité et reprenant les activités de l’installation d’essai est émis à l’issu du processus. Ce certificat a notamment pour but d’attester de la conformité des études réalisées auprès d’autorités réglementaires situées en dehors du territoire national, mais le contrôle réalisé par les inspecteurs ne permet pas l’attribution à l’installation d’essai d’un label de qualité valable pour les études ultérieures.

Autres types d’inspections

Des inspections peuvent être réalisées ponctuellement, sur demande des autorités compétentes françaises (direction de l’évaluation des médicaments et des produits biologiques et direction de l’évaluation de la publicité, des produits cosmétiques et biocides, en ce qui concerne l’Afssaps) ou d’Etats membres de la communauté européenne ou du groupe sur les BPL de l’OCDE, dans le cadre d’accords de reconnaissance mutuelle entre la Commission européenne et des pays tiers. Il s’agit d’inspections spécifiques, portant sur une ou plusieurs études soumises aux autorités réglementaires. Le champ de l’inspection est alors limité aux activités en relation avec ces études.

Par ailleurs des inspections peuvent également être réalisées de façon inopinée, notamment dans le but de vérifier la mise en place d’actions correctives.

Suivi des installations et relations avec les autorités d’évaluation

Un état des lieux du statut des installations faisant partie du programme d’inspection est régulièrement mis à jour et transmis à l’autorité d’évaluation compétente (en France il s’agit, pour le médicament à usage humain, de la Direction de l’évaluation des médicaments et des produits biologiques de l’Afssaps et, pour les produits cosmétiques, de la Direction de l’évaluation de la publicité, des produits cosmétiques et biocides), afin que la conformité réglementaire des études évaluées puisse être prise en considération.
La non-conformité aux BPL d’une ou plusieurs études de sécurité présentées dans le cadre d’une demande d’autorisation de mise sur le marché (AMM de médicament) prévue par l’article L.5121-8 du code de la santé publique ou dans le dossier d’un produit cosmétique prévu par l’article L.5131-6 du code de la santé publique est un des facteurs pouvant entraîner le rejet de la demande (cas d’un médicament à usage humain) ou une suspension de la commercialisation du produit (cas d’un produit cosmétique).

Les conséquences au niveau international de la non-conformité des études d’une installation sont détaillées ci-dessous.

Reconnaissance mutuelle des études des Etats membres de la Communauté européenne et de l’OCDE

Les études déclarées conformes aux BPL réalisées sur le territoire d’un Etat membre de la Communauté européenne ou de l’OCDE sont reconnues par les autres Etats membres. Le processus de reconnaissance mutuelle est basé sur l’existence de programmes de vérifications nationaux des installations déclarant réaliser des études conformément aux principes de BPL. Des rapports annuels, comprenant notamment la liste des installations figurant dans le programme national d’inspection, la date à laquelle les inspections ont été réalisées ainsi que le classement des installations, sont communiqués par chaque Etat membre de la Communauté à la Commission européenne. Une démarche analogue est suivie par les Etats membres du groupe sur les BPL de l’OCDE.

Par ailleurs, chaque Etat membre peut demander la réalisation d’un examen d’étude effectuée sur le territoire d’un autre Etat membre. Une inspection spécifique est alors réalisée par l’autorité compétente du pays concerné, en présence le cas échéant de représentants de l’Etat demandeur (sous réserve, dans ce dernier cas, de l’accord de l’installation inspectée). Les résultats de l’inspection sont ensuite communiqués au pays demandeur, et sont également intégrés au rapport annuel précédemment évoqué.

Conséquences de la non-conformité aux BPL

La non-conformité aux principes des BPL d’une installation d’essai est communiquée via la Commission européenne aux autorités réglementaires des Etats membres de l’Union, ainsi qu’au groupe de travail sur les BPL de l’OCDE.

Plusieurs cas sont envisageables :

• La non-conformité est limitée à une étude, sans que le système de l’installation d’essai soit remis en cause (non-conformité ponctuelle, l’installation n’est pas classée en « C »). Dans ce cas, seule la conformité BPL de l’étude concernée est annulée. Le donneur d’ordre de l’étude est également informé de cette décision afin qu’il puisse prendre les dispositions appropriées.
• La non-conformité remet en cause l’ensemble des activités de l’installation d’essai (non-conformité de système, classement « C »). La conformité aux BPL de l’ensemble des études réalisées n’est plus garantie par l’Afssaps. Cette information est transmise aux donneurs d’ordre impliqués.

Dans les deux cas évoqués, les décisions de l’Afssaps et les informations correspondantes sont transmises aux autorités règlementaires compétentes des Etats membres de la Communauté européenne et au groupe sur les BPL de l’OCDE.

Contact

Par courrier :
Direction de l’inspection et des établissements
Afssaps
143/147 bd Anatole France
93285 Saint-Denis CEDEX

Par téléphone :
Secrétariat du département des essais cliniques et non cliniques : 01 55 87 40 17